VideoDevil May Cry 4 si apre con Nero, che corre verso la Casa dell'Opera dove è in corso una cerimonia in onore di Sparda. Kyrie, un'amica di Nero, sta aprendo la cerimonia con una canzone e si rammarica di non trovare Nero tra il pubblico; la ragazza comincia a cantare, mentre Nero incontra diversi demoni Spaventapasseri sulla sua strada mentre si reca alla Casa dell'Opera. Li sconfigge e arriva al Teatro appena in tempo per ascoltare la fine della canzone di Kyrie. A questo punto, Kyrie va a sedersi accanto a lui, su una panca, sulla quale Nero le ha lasciato un regalo. Non appena si siede, sua santità, gran sacerdote dell'Ordine della Spada, inizia un sermone sull'avere fede nel loro dio, Sparda. Annoiato, Nero tenta di andarsene ma è trattenuto dal suo braccio, che comincia ad emanare bagliori. Nel frattempo, Dante irrompe attraverso il soffitto e uccide Sua Santità con un proiettile in mezzo agli occhi. Le guardie della cattedrale cominciano quindi ad attaccare Dante, che le sconfigge con facilità.
Nel caos, Credo, Generale Supremo dei Sacri Cavalieri di Fortuna e fratello di Kyrie, trascina sua sorella fuori dalla Cattedrale e promette di tornare con dei rinforzi, mentre Nero tenta di sconfiggere Dante. Alla fine dello scontro, Dante utilizza il suo attacco Stinger, che Nero blocca col suo braccio, dotato di poteri demoniaci. Nero libera il potere del braccio demoniaco per sconfiggere Dante impalandolo con la sua stessa spada, la Rebellion, alla statua di Sparda posta dietro l’altare. Affatto turbato, Dante estrae la spada dal suo corpo. Indicando i Cavalieri dell’Ordine che ha ucciso, Dante rivela a Nero che loro erano dei demoni, ma guardando il braccio di Nero gli dice, " sospetto però che tu possieda qualcosa di diverso rispetto agli altri." Prima che Nero possa controbattere, Dante va via poco prima che arrivi Credo coi rinforzi, lasciando Nero con un "Adiós, ragazzino!".
A Nero viene affidato il compito di catturare Dante e portarlo al cospetto dell’Ordine al fine di rispondere per i suoi crimini a Credo, mentre Kyrie recupera il regalo fattole da Nero dalle macerie: una collana, che immediatamente indossa. Appena Nero, Credo e Kyrie escono dalla Casa dell’Opera un'orda di demoni comincia a devastare la città. Credo allontana Kyrie e raccomanda a Nero di stare attento mentre quest’ultimo inizia ad uccidere i demoni. La ricerca di Dante porta Nero al Castello di Fortuna dove incontra Gloria, un nuovo membro dell’Ordine. Nero sconfigge i demoni fin nei meandri del Castello di Fortuna. Lungo la strada, un filmato rivela che Sua Santità è stato unito all’anima di un demone al fine di farlo risorgere.Viene introdotto anche il personaggio di Agnus, il balbuziente scienziato e direttore della manipolazione del potere demoniaco dell’Ordine.
Alla fine, Nero trova nei sotterranei del Castello di Fortuna l’ingresso alla struttura di ricerca di Agnus. Qui, viene rivelato che Agnus ha usato i resti della katana distrutta di Vergil, Yamato, e il suo potere demoniaco per creare portali per il Mondo dei Demoni in tutta la città col fine di raccogliere energia demoniaca per l'Ordine. Con un attacco a sorpresa, Nero viene ferito da Agnus e invoca l’aiuto di Yamato, che risponde al grido di Nero e si ripara prima di volare dritto nella sua mano. Nero distrugge gli Angeli Bianchi di Agnus con l'aiuto di Yamato, e un’intimidatoria aura spettrale dal colore blu demoniaco gli aleggia attorno prima che collassi esausto. Agnus ne approfitta per fuggire e riferire a Sua Santità del nuovo potere di Nero. Durante tale incontro Sua Santità, ora rigenerato, realizza che Nero rappresenta una minaccia per i loro piani e invia Credo a prendersi cura di lui, mentre Gloria riprende l’inseguimento di Dante.
Nero, spinto dal suo desiderio di verità, incontra Credo, il quale è entrato in contatto col potere demoniaco. Trasformandosi in un demone, Credo pensa di essere un angelo, “sono stato scelto per incarnare il prossimo livello evolutivo". Costernato per il tradimento di Credo, Nero lo affronta quando all’improvviso appare Kyrie che vede Nero sconfiggere suo fratello. Agnus approfitta della situazione e rapisce Kyrie, dopo averle fatto credere che Nero sia un demone. Sconvolto dal fatto che sua sorella sia stata usata, Credo si scusa con Nero, promettendogli di ritornare dopo aver scoperto le vere intenzioni di Sua Santità.
Nero continua il suo viaggio, ora per salvare Kyrie da Sua Santità, e ancora una volta incontra Dante. Non avendo più il compito di catturarlo, intende semplicemente evitare Dante e continuare la sua missione. Tuttavia, Dante rivuole Yamato, rivelando che questa era la spada di suo fratello e che il suo compito è quello di separare il mondo degli umani da quello dei demoni constatando che è un oggetto troppo potente e che non possa circolare liberamente. I due lottano e Dante ne esce vittorioso; tuttavia, rivela a Nero che la battaglia era un test per assicurarsi di potersi fidare di Nero, almeno per il momento. I due infine si alleano e a Nero è concesso di tenere Yamato e di ricominciare la sua ricerca. Non appena Nero si allontana, Gloria appare dinnanzi a Dante, e qui si scopre che in realtà lei è la partner di Dante, Trish. Così, si viene a sapere che Trish ha spiato l’Ordine nei panni di Gloria per l'intero gioco. Lei si chiede se sia saggio consentire a Nero di tenere Yamato e Dante la rassicura.
Infine Nero trova Sua Santità, con un enorme statua dalle fattezze di Sparda, che chiama Il Salvatore. Sua Santità rivela che solo Yamato e la spada Sparda, insieme al sangue di Sparda possono risvegliare Il Salvatore e scatenare l'Inferno. Nero e Sua Santità combattono e Sua Santità usa Kyrie come scudo umano per distrarre Nero e catturarlo. Improvvisamente, Credo, dopo aver abbandonato la sua fede, arriva e tenta di soccorrere i due. È sconfitto da Sua Santità, che lo trafigge utilizzando Yamato e rivela che Nero è un discendente del sangue di Sparda e che quindi bagnando Yamato col suo sangue Il Salvatore potrà svegliarsi; a questo punto usa Yamato per colpire Nero, il quale viene assorbito dal Salvatore. Dante e Trish compaiono, incapaci di interrompere il procedimento, promettendo a Credo in fin di vita di salvare Kyrie e Nero.
Agnus, sotto la città, con Yamato apre la Porta dell’Inferno, che consente l’arrivo di innumerevoli demoni a Fortuna. Usando Il Salvatore per sconfiggere tali demoni, Sua Santità mostra quale fosse fin dal principio il suo fine ultimo, ovvero dare la città in pasto ai demoni per poi comportarsi come il loro "Salvatore" Sparda, al fine di risollevare la fede del popolo. Dante, facendosi strada attraverso Fortuna, riesce a distruggere tutte le Porte dell’Inferno e uccide Agnus, chiudendo l’ultima Porta. Si occupa poi del Salvatore, prendendo Yamato e conficcandogliela nel torace, dove Nero la reclama dall’interno del mostro. Affrontando Sua Santità, Nero assiste all’interpretazione distorta della volontà di Sparda e lo sconfigge, liberando Kyrie alla fine della battaglia. In seguito, Nero restituisce la spada Sparda a Dante, quando Il Salvatore si risveglia, avendo assorbito Sua Santità. Distruggendo questo demone finale, Nero fa la pace con il suo braccio demoniaco, sempre stato per lui motivo di discriminazione.
Avendo già restituito Sparda, Nero tenta di restituire Yamato a Dante, che invece gliela affida dicendo che Yamato significa tanto per lui, e che "È proprio per questo che voglio regalartela." Dante va via e Nero e Kyrie si riconciliano tra le rovine di Fortuna; la ragazza afferma che egli è la persona più umana che abbia mai conosciuto, nonostante la sua eredità demoniaca, e stanno per baciarsi quando sono interrotti dagli Spaventapasseri. Nero prontamente si prepara ad affrontarli.
